Acerca de la causalidad genética

 

Elliott Sober en El significado de la causalidad genética hace una reflexión sobre la importancia que tienen los genes (el genotipo) y el entorno en la expresión de los rasgos de los organismos (el fenotipo); estos rasgos (morfológicos, fisiológicos, conductuales, psicológicos, etc.) pueden incluir variedades de la normalidad (estatura, peso, color de los ojos, inteligencia, etc.) o manifestaciones de una enfermedad. Distingue dos funciones de los genes, respecto a la herencia y al desarrollo, e intenta establecer las distintas relaciones posibles entre los factores genéticos y los factores ambientales. De acuerdo con estas relaciones, expone tres tipos de intervenciones mediante las cuales se podría influir sobre un rasgo dado. La primera consistiría en determinar qué genes están implicados, lo que podría ayudarnos a detectar el gen defectuoso en algunas enfermedades, incluso antes del nacimiento (consejo genético); la segunda implicaría la modificación de algún factor ambiental  que compense, al menos parcialmente, los efectos del gen defectuoso, y la última intentaría sustituir el gen defectuoso mediante terapias génicas.

A continuación plantea cuatro preguntas: 1. ¿Contribuyen los genes causalmente al rasgo? 2. ¿Cuánto contribuyen los genes, en contraste con el entorno, a un rasgo? 3. ¿Qué genes contribuyen a un rasgo? 4. ¿Cómo contribuyen los genes al rasgo? Para dar respuesta a estas preguntas utiliza, por un lado, la genética cuantitativa, que intenta mediante estudios poblacionales y análisis estadísticos relacionar determinados genes con determinados rasgos (sobre todo para las tres primeras cuestiones); y por otro, la genética molecular que analiza el gen en sí mismo, la proteína que codifica y su función.

En mi opinión, el texto de Sober refleja la complejidad detrás de los problemas de bioética; y no solo pienso que es una reflexión necesaria, sino que en algunos casos puede ser insuficiente.

Entre los ejemplos de estudios poblacionales, cita algunos que han dado lugar a grandes controversias éticas, como la base genética de la diferencia  en el coeficiente de inteligencia (CI) entre blancos y negros estadounidenses, o la de la orientación sexual en varones homosexuales. Lo primero que hay que analizar cuando se plantea un estudio es qué se pretende demostrar y si el diseño es el adecuado para dicho fin. En este sentido, el tipo de estudios utilizados en la genética cuantitativa pueden determinar si hay una relación estadísticamente significativa entre dos o más elementos, incluso si se trata de factores de riesgo o de protección; pero no demuestran causalidad. Además, habría que evaluar el diseño del estudio: ¿los test utilizados son los adecuados y las mediciones son correctas?, ¿la muestra es representativa?, ¿se han analizado posibles factores de confusión?… Sin querer profundizar en qué se entiende por inteligencia y cómo se puede medir, en algunos casos se han empleado test de inteligencia que no estaban adaptados a la población de referencia. Y en el estudio de la relación entre un gen y la orientación sexual, la dudosa selección de la muestra y su reducido tamaño, 40 individuos, no permiten generalizar las posibles conclusiones. Por tanto, estudios con un planteamiento inicial inadecuado, pueden llevar a conclusiones engañosas, que determinados sectores interesados pueden aceptar y abanderar como ciertos, apoyados en su base científica, lo que supone una forma de manipulación de la ciencia.

También se puede incurrir en otros errores como la división o la ignorancia de conocimientos. Aunque la genética cuantificadora precede a la molecular, en la actualidad la primera no puede ignorar los hallazgos de la segunda al determinar qué factores pueden influir en un rasgo o en el desarrollo de una enfermedad.

Según el diccionario de la Real Academia Nacional de Medicina de España, un gen se define como «unidad fundamental de la herencia, constituida por un fragmento de ADN que especifica un polipéptido o un producto de ARN, e incluye exones, intrones y regiones no codificantes de control de la transcripción. Ocupa un locus específico en el cromosoma, y se transmite, como unidad de información genética, de una generación a la siguiente»; aunque se suele usar con el significado de cistrón «unidad más pequeña en la transmisión de la información genética, generalmente en referencia al locus responsable de generar una proteína o polipéptido dado». Si asumimos que un gen codifica una proteína, esta proteína puede tener funciones diferentes en distintas vías biológicas, que pueden variar según el tipo celular. Por lo tanto, la alteración de un gen puede tener consecuencias diversas y afectar a varios órganos o sistemas. A su vez, en una vía celular pueden estar implicadas múltiples proteínas, por lo que mutaciones en distintos genes puede modificar vías comunes y dar lugar a manifestaciones similares. Esto nos lleva a la diferencia entre enfermedades poligénicas o multifactoriales y enfermedades monogénicas. La mayoría de las enfermedades son poligénicas, es decir, varios genes contribuyen o predisponen a su desarrollo. Sin embargo, las enfermedades monogénicas son minoritarias y hay que distinguirlas de los polimorfismos (variantes frecuentes en la población, que no son perjudiciales e incluso pueden representar una ventaja, y se asocian a la diversidad poblacional, como los grupos sanguíneos). Además, las enfermedades monogénicas pueden presentar diferentes fenotipos, según se trate de un gen dominante, codominante o recesivo; o según el tipo y localización de la mutación (distintas mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a la ausencia completa de la proteína que codifica, a una proteína truncada, o a una proteína con alguna de sus funciones mermadas, pero no todas; o no tener ninguna consecuencia). A la hora de evaluar la influencia de los factores ambientales, habrá que tener en cuenta la clase de base genética asociada a un rasgo o enfermedad, porque ya solo la genética puede dar lugar a manifestaciones muy diversas.

En las enfermedades o rasgos poligénicos, los genes actúan más como factores de riesgo o de protección que como determinantes causales únicos, sin que ninguno de ellos sea necesario y suficiente. Sin embargo, en las enfermedades monogénicas, sobre todas aquellas en las que las mutaciones afectan a pocas bases o a una única base del ADN, es posible demostrar experimentalmente la causalidad, de acuerdo con los principios de asociación, dirección y temporalidad (existe una relación unidireccional entre la causa y el efecto, en la que la causa precede al efecto). Se detecta la mutación en el paciente; se determina la repercusión de la mutación sobre la proteína que codifica y su funcionalidad, y se comprueba que la mutación reproduce el fenotipo y su ausencia lo corrige, en un sujeto de experimentación —en cierta forma, se adaptan los postulados de Koch-Henle de causalidad para las enfermedades infecciosas—.

Por tanto, la mayor parte de los rasgos y enfermedades son multifactoriales, en cuanto a los factores genéticos y a los ambientales, mientras que  las enfermedades monogénicas son muy poco frecuentes. No obstante, son estas últimas sobre las que las que las terapias génicas podrían actuar, bien sobre la proteína o sus efectos, bien sobre el gen directamente. En la mayoría de los casos, no es posible hacer una selección a la carta de un rasgo concreto mediante manipulación genética.  Si queremos iniciar un debate ético sobre las terapias génicas, primero debemos comprender su base biológica.

Este mismo principio se puede aplicar a otras polémicas en torno a la ciencia. Por ejemplo, no podemos  entablar una discusión sobre las vacunas, si desconocemos sus tipos, mecanismos, ventajas y riesgos. ¿Qué significa que se haya detectado una reacción adversa?, ¿es una asociación estadísticamente significativa?, ¿se puede comprobar la causalidad de la vacuna? Si se demuestra la causalidad, ¿existe un tratamiento para esa reacción adversa?, ¿hay que limitar la población diana o suspender la vacunación?, ¿el riesgo supera al beneficio? Respecto a las fuentes de energía, antes de optar por un tipo tendremos que conocer en qué consisten, cómo se obtienen, qué riesgos conllevan, qué ventajas…

En conclusión, antes de emprender cualquier debate sobre la ética de una medida, técnica o avance científico, primero tendremos que conocer sus fundamentos, de la forma más objetiva posible, crítica, alejada de manipulaciones o presuposiciones.